Tras ese triunfo inicial, Vernon, envuelto en un clima de euforia, y azuzado por la opinión pública inglesa y por las incendiarias proclamas del joven parlamentario William Pitt, decidió dar un golpe decisivo, para lo que reunió una formidable flota de 186 buques, con 27.600 hombres, armada con 2.000 cañones, que salió desde Port Royal (Jamaica) y fondeó a principios de marzo de 1741 junto a la costa de Cartagena de Indias, la ciudad más importante del Caribe, a la que llegaban todas las mercancías del comercio entre España y las Indias, incluyendo los tesoros extraidos de las minas peruanas. La flota era, probablemente, la más grande jamás reunida (superaba en más de 60 navíos a la Gran Armada de Felipe II).
Fortaleza de San Felipe de Barajas en Cartagena desde donde las fuerzas españolas de Blas de Lezo derrotaron a la flota y ejércitos británicos del Almirante Edward Vernon durante la Batalla de Cartagena.
Fortaleza de San Felipe de Barajas en Cartagena desde donde las fuerzas españolas de Blas de Lezo derrotaron a la flota y ejércitos británicos del Almirante Edward Vernon durante la Batalla de Cartagena.
La ciudad estaba gobernada por el Virrey Sebastián de Eslava, y defendida militarmente por uno de los más geniales soldados que haya dado España, el almirante Blas de Lezo, marino con experiencia en batallar con los ingleses y los piratas africanos, que ya había demostrado sobradamente sus condiciones como estratega, pero que disponía solamente de unos 3.600 hombres y de una flota de 6 buques: el Galicia, el San Carlos, el San Felipe, el África, el Dragón y el Conquistador.
En una carta fechada en Portobelo el 27 de noviembre de 1739, Vernon comenta a Lezo que ha dado un excelente trato a los prisioneros a pesar de que no lo merecían. Lezo, le responde en carta fechada el 24 de diciembre del mismo año a bordo del Conquistador en un tono seco, arrogante y desafiante, y se despide de él no sin antes espetarle «Puedo asegurarle a Vuestra Excelencia, que si yo me hubiera hallado en Portobelo, se lo habría impedido, y si las cosas hubieran ido a mi satisfacción, habría ido también a buscarlo a cualquier otra parte, persuadiéndome de que el ánimo que faltó a los de Portobelo, me hubiera sobrado para contener su cobardía».
La mayor experiencia de Lezo en batalla produjo entre los ingleses bajas muy grandes, al aprovechar puntualmente cada una de las equivocaciones de Vernon, y al sacar gran partido de la indecisión inglesa en los intentos de desembarco. También causaron numerosas bajas las enfermedades y el hambre que hubieron de sufrir los tripulantes de la flota inglesa al ser inmediatamente repelidos los intentos de aprovisionamiento. La planeada operación de desembarco acabó en un completo desastre para los atacantes, que se retiraron el 20 de mayo de 1741. Habían perdido tantos hombres que, al retirarse, tuvieron que incendiar algunos navíos por falta de tripulantes.
Los ingleses sufrieron 6.000 muertos y 7.500 heridos,muchos de los cuales murieron en el trayecto a Jamaica. En Cartagena habia sucumbido la flor y nata de la oficialidad imperial britanica. Entre los navios perdidos destacan 6 navios de tres puentes, 13 de dos puentes y 4 fragatas, mas innumerables barcos de transporte. Ademas perdieron 1.500 cañones e innumerables morteros,tiendas y todo tipo de pertrechos. Esto suponia una grave perdida para la flota de guerra britanica que quedó practicamente desmantelada por España y tardó mucho en reponerse.
Sin embargo, Vernon había enviado ya mensajes a la Gran Bretaña diciendo que había sido un triunfo, y hasta se llegaron a acuñar medallas en las que se representaba a Lezo de rodillas entregando su espada a Vernon que llegaron a circular por España con gran burla de la gente. En 1742, Vernon, sabedor de la muerte de Lezo, rondó de nuevo Cartagena, pero no se atrevió a atacar.